李世民即位之初，边疆危机四伏，东突厥、吐谷浑、高昌等屡屡犯边，其中东突厥最为强盛，曾趁玄武门之变后政局未稳，颉利可汗率十万铁骑进逼渭水，长安戒严，形势危急。
武德九年（626年）八月，李世民刚登基，颉利可汗兵临渭水便桥，派使者执失思力入长安，炫耀兵威。李世民临危不乱，囚禁使者，亲率高士廉、房玄龄等六骑，至渭水岸边，隔水斥责颉利可汗背信弃义。此时唐军精锐陆续赶到，旌旗蔽野，军容严整，颉利可汗大惊，深知唐军有备，不敢轻举妄动。
李世民以退为进，与颉利可汗在便桥结盟，赠送金帛，突厥撤军，史称渭水之盟。此盟虽为权宜之计，却让李世民铭记于心，立志平定突厥，消除边患。他厉兵秣马，训练军队，等待战机。
贞观三年（629年），东突厥内乱，天灾频发，部落离散，李世民认为战机已至，派李靖、李勣、柴绍、薛万彻率十万大军，分道出击东突厥。贞观四年（630年）正月，李靖率三千精骑，夜袭定襄，大破突厥，颉利可汗仓皇北逃。李勣率军于白道截击，大败突厥，颉利可汗退守铁山，遣使求和。
李靖、李勣深知，颉利可汗求和乃缓兵之计，遂率军突袭阴山，生擒颉利可汗，东突厥汗国灭亡。此役震惊天下，唐朝疆域拓展至漠北，边患彻底消除。战后，李世民采取怀柔政策，将突厥降众安置于河套地区，设都督府管辖，任用突厥贵族为官，尊重其习俗，不强行汉化，突厥人感恩戴德，纷纷归附。
东突厥平定后，西北各族首领齐聚长安，尊李世民为天可汗，意为“天下共主”。李世民欣然接受，此后以天可汗名义册封各族首领，保障边疆安宁，开创了“四海一家、胡汉一家”的民族新格局。他曾言：“自古皆贵中华，贱夷狄，朕独爱之如一，故其种落皆依朕如父母。”
贞观九年（635年），李世民派李靖率军平定吐谷浑，立其王子为可汗，吐谷浑归附；贞观十四年（640年），派侯君集率军平定高昌，设安西都护府，掌控丝绸之路；贞观十八年（644年），平定焉耆；贞观二十二年（648年），平定龟兹，设龟兹、于阗、疏勒、焉耆安西四镇，牢牢掌控西域，丝绸之路畅通无阻，商旅往来不绝，东西方经济文化交流空前繁荣。
贞观十五年（641年），李世民将文成公主嫁于吐蕃赞普松赞干布，唐蕃和亲，传为千古佳话。文成公主入藏，带去中原的丝绸、茶叶、谷物种子、医药典籍、工匠技艺，促进了吐蕃经济文化的发展，密切了汉藏两族的友好关系，奠定了汉藏一家的根基。
李世民的民族政策，开明包容，刚柔并济，以武力平定叛乱，以怀柔安抚民心，实现了胡汉和睦、四海归心的盛世局面。贞观年间，唐朝疆域东至大海，西至葱岭，北至漠北，南至南海，幅员辽阔，民族和睦，成为当时世界上最具影响力的大国。